ミスマッチ修復遺伝子異常を伴う膠芽腫に対してペムブロリズマブが奏効した1例，脳神経外科速報，34(5) e137-e145，2024年09月

石毛 良実, 水戸部 祐太, 松田 憲一朗, 北岡 匠, 大江 倫太郎, 二口 充, 鈴木 修平, 吉岡 孝志, 金村 米博, 園田 順彦

単著

Knockout of Brca1-interacting factor Ola1 in female mice induces tumors with estrogen suppressible centrosome amplification，BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE，1870(5) 167138，2024年06月

Yoshino, Y; Ogoh, H; Iichi, Y; Sasaki, T; Yoshida, T; Ichimura, S; Nakayama, M; Xi, W; Fujita, H; Kikuchi, M; Fang, ZZ; Li, XM; Abe, T; Futakuchi, M; Nakamura, Y; Watanabe, T; Chiba, N

単著

Lysophospholipid Acyltransferase 9 Promotes Emphysema Formation via Platelet-activating Factor，AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL AND MOLECULAR BIOLOGY，70(6) 482-492，2024年06月

Murano, H; Inoue, S; Hashidate-Yoshida, T; Shindou, H; Shimizu, T; Otaki, Y; Minegishi, Y; Kitaoka, T; Futakuchi, M; Igarashi, A; Nishiwaki, M; Nemoto, T; Sato, M; Kobayashi, M; Sato, K; Hanawa, T; Mi...

単著

Neighboring macrophage-induced alteration in the phenotype of colorectal cancer cells in the tumor budding area，CANCER CELL INTERNATIONAL，24(1) 107，2024年03月

Ichiro Kawamura, Rintaro Ohe, Kazushi Suzuki, Takanobu Kabasawa, Takumi Kitaoka, Daiichiro Takahara, Michihisa Kono, Naoya Uchiyama, Hiroaki Musha, Mitsuru Futakuchi, Fuyuhiko Motoi

単著

Neighboring macrophage-induced alteration in the phenotype of colorectal cancer cells in the tumor budding area.，Cancer cell international，24(1) 107，2024年03月

Kawamura I, Ohe R, Suzuki K, Kabasawa T, Kitaoka T, Takahara D, Kono M, Uchiyama N, Musha H, Futakuchi M, Motoi F

単著

Neighboring macrophage-induced alteration in the phenotype of colorectal cancer cells in the tumor budding area.，Cancer cell international，24(1) 107，2024年03月

Ichiro Kawamura, Rintaro Ohe, Kazushi Suzuki, Takanobu Kabasawa, Takumi Kitaoka, Daiichiro Takahara, Michihisa Kono, Naoya Uchiyama, Hiroaki Musha, Mitsuru Futakuchi, Fuyuhiko Motoi

単著

Neighboring macrophage-induced alteration in the phenotype of colorectal cancer cells in the tumor budding area.，Cancer cell international，24(1) 107，2024年03月

Kawamura I, Ohe R, Suzuki K, Kabasawa T, Kitaoka T, Takahara D, Kono M, Uchiyama N, Musha H, Futakuchi M, Motoi F

単著

Neighboring macrophage-induced alteration in the phenotype of colorectal cancer cells in the tumor budding area，CANCER CELL INTERNATIONAL，24(1) ，2024年03月

Kawamura, I; Ohe, R; Suzuki, K; Kabasawa, T; Kitaoka, T; Takahara, D; Kono, M; Uchiyama, N; Musha, H; Futakuchi, M; Motoi, F

単著

Neighboring macrophage-induced alteration in the phenotype of colorectal cancer cells in the tumor budding area，CANCER CELL INTERNATIONAL，24(1) ，2024年03月

Kawamura, I; Ohe, R; Suzuki, K; Kabasawa, T; Kitaoka, T; Takahara, D; Kono, M; Uchiyama, N; Musha, H; Futakuchi, M; Motoi, F

単著

Involvement of TAMs on tumor growth in the lymph node microenvironment but not in primary site，CANCER SCIENCE，115 846，2024年03月

Takanobu Kabasawa, Rintaro Ohe, Kazushi Suzuki, Takumi Kitaoka, Mitsuru Futakuchi

単著

Involvement of TAMs on tumor growth in the lymph node microenvironment but not in primary site，CANCER SCIENCE，115 846，2024年03月

Kabasawa, T; Ohe, R; Suzuki, K; Kitaoka, T; Futakuchi, M

単著

Histological spatial analysis on the induction of PD-L1+macrophages by CD8+T cells of triple-negative breast cancer，CANCER SCIENCE，115 1588，2024年03月

Takumi Kitaoka, Kazushi Suzuki, Takanobu Kabasawa, Rintaro Ohe, Mitsuru Futakuchi

単著

Histological spatial analysis on the induction of PD-L1+macrophages by CD8+T cells of triple-negative breast cancer，CANCER SCIENCE，115 1588，2024年03月

Kitaoka, T; Suzuki, K; Kabasawa, T; Ohe, R; Futakuchi, M

単著

Resident memory T cell contributes to the phenotype of inflammatory vitiligo，JOURNAL OF DERMATOLOGICAL SCIENCE，113(2) 74-76，2024年02月

Okamura, K; Kabasawa, T; Saito, T; Arai, Y; Futakuchi, M; Suzuki, T

単著

BRCA1結合分子の欠損はエストロゲンで制御される中心体増幅に依存した悪性化を示す腫瘍を誘導する，日本癌学会学術総会抄録集(Web)，83rd 1275，2024年

千葉奈津子, 小河穂波, 飯地雄大, 佐々木伯大, 吉田貴大, 市村志織, 方震宙, 李星明, 二口充, 中村保宏, 渡邊利雄, 吉野優樹

単著

Association of ADC of hyperintense lesions on FLAIR images with TERT promoter mutation status in glioblastoma IDH wild type.，Surgical neurology international，15 108，2024年

Kamimura S, Mitobe Y, Nakamura K, Matsuda K, Kanemura Y, Kanoto M, Futakuchi M, Sonoda Y

単著

Activation of fibroblasts by plasma cells via PDGF/PDGFR signaling in IgG4-related sialadenitis，JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL HEMATOPATHOLOGY，64(3) 223-231，2024年

Kitaoka, T; Ohe, R; Kabasawa, T; Kaneko, M; Sasahara, N; Kono, M; Suzuki, K; Uchiyama, N; Ogawa, R; Futakuchi, M

単著

[Treatment Experience of Chemotherapy and Carbon-Ion Radiotherapy followed by Curative Conversion Surgery for Initially Locally Advanced Unresectable Pancreatic Cancer after Distal Gastrectomy].，Gan to kagaku ryoho. Cancer & chemotherapy，50(13) 1959-1961，2023年12月

Watanabe H, Sugawara S, Takahashi R, Ashitomi Y, Kawashiro S, Sato H, Nemoto K, Kono M, Futakuchi M, Motoi F

単著

幽門側胃切除後局所進行切除不能膵癌に対し重粒子線併用化学療法後根治切除を得た1例，癌と化学療法，50(13) 1959-1961，2023年12月

渡邊 大史, 菅原 秀一郎, 高橋 良輔, 安次富 裕哉, 川城 壮平, 佐藤 啓, 根本 健二, 河野 通久, 二口 充, 元井 冬彦

単著

幽門側胃切除後局所進行切除不能膵癌に対し重粒子線併用化学療法後根治切除を得た1例，癌と化学療法，50(13) 1959-1961，2023年12月

渡邊大史, 菅原秀一郎, 高橋良輔, 安次富裕哉, 川城壮平, 佐藤啓, 根本健二, 河野通久, 二口充, 元井冬彦

単著

トリプルネガティブ乳癌の辺縁部微小環境のCD8陽性T細胞によるPD-L1陽性マクロファージの誘導に関する組織学的空間的解析(Histological spatial analysis on the induction of PD-L1+ macrophages by CD8+T cells at the marginal microenvironment of triple-negative breast cancer)，Breast Cancer，30(6) 1094-1104，2023年11月

Suzuki Kazushi, Ohe Rintaro, Kabasawa Takanobu, Kitaoka Takumi, Kawai Masaaki, Motoi Fuyuhiko, Futakuchi Mitsuru

単著

Histological spatial analysis on the induction of PD-L1<SUP>+</SUP> macrophages by CD8<SUP>+</SUP> T cells at the marginal microenvironment of triple-negative breast cancer，BREAST CANCER，30(6) 1094-1104，2023年11月

Suzuki, K; Ohe, R; Kabasawa, T; Kitaoka, T; Kawai, M; Motoi, F; Futakuchi, M

単著

Targeting c-Jun Is a Potential Therapy for Luminal Breast Cancer Bone Metastasis，MOLECULAR CANCER RESEARCH，21(9) 908-921，2023年09月

Han, YX; Katayama, S; Futakuchi, M; Nakamichi, K; Wakabayashi, Y; Sakamoto, M; Nakayama, J; Semba, K

単著

Identification of tumor-related genes via RNA sequencing of tumor tissues in<i> Xenopus tropicalis</i>，SCIENTIFIC REPORTS，13(1) 13214，2023年08月

Kitamura, K; Yamamoto, T; Ochi, H; Suzuki, M; Suzuki, N; Igawa, T; Yoshida, T; Futakuchi, M; Ogino, H; Michiue, T

単著

A durable complete response resulting from treatment with nivolumab plus ipilimumab for metastatic collecting duct carcinoma of the kidney，ASIAN JOURNAL OF UROLOGY，10(3) 376-378，2023年07月

Funajima, K; Naito, S; Kabasawa, T; Nishida, H; Kato, T; Futakuchi, M; Tsuchiya, N

単著

In vivo [<SUP>18</SUP>F]THK-5351 imaging detected reactive astrogliosis in argyrophilic grain disease with comorbid pathology: A clinicopathological study，JOURNAL OF NEUROPATHOLOGY AND EXPERIMENTAL NEUROLOGY，82(5) 427-437，2023年04月

Kobayashi, R; Nakamura, T; Naganuma, F; Harada, R; Morioka, D; Kanoto, M; Furumoto, S; Kudo, Y; Kabasawa, T; Otani, K; Futakuchi, M; Kawakatsu, S; Okamura, N

単著

Regular protocol liver biopsy is useful to adjust immunosuppressant dose after adult liver transplantation，CLINICAL TRANSPLANTATION，37(3) e14873，2023年03月

Shohei Narita, Satoshi Miuma, Sadayuki Okudaira, Yoshito Koga, Masanori Fukushima, Ryu Sasaki, Masafumi Haraguchi, Akihiko Soyama, Masaaki Hidaka, Hisamitsu Miyaaki, Mitsuru Futakuchi, Kazuhiro Nagai,...

単著

Potential role of M2 TAMs around lymphatic vessels during lymphatic invasion of papillary thyroid carcinoma，CANCER SCIENCE，114 575，2023年02月

Kabasawa, T; Ohe, R; Futakuchi, M

単著

Potential role of M2 TAMs around lymphatic vessels during lymphatic invasion of papillary thyroid carcinoma，CANCER SCIENCE，114 575，2023年02月

Takanobu Kabasawa, Rintaro Ohe, Mitsuru Futakuchi

単著

Induction of heterogeneity of chemo-resistance by the interaction between colorectal cancer cells and TAMs，CANCER SCIENCE，114 1783，2023年02月

Goto, J; Ohe, R; Kabasawa, T; Futakuchi, M

単著

Induction of heterogeneity of chemo-resistance by the interaction between colorectal cancer cells and TAMs，CANCER SCIENCE，114 1783，2023年02月

Junichi Goto, Rintaro Ohe, Takanobu Kabasawa, Mitsuru Futakuchi

単著

Clinicopathological diversity of semantic dementia: Comparisons of patients with early-onset versus late-onset, left-sided versus right-sided temporal atrophy, and TDP-type A versus type C pathology，NEUROPATHOLOGY，43(1) 5-26，2023年02月

Kawakatsu, S; Kobayashi, R; Morioka, D; Hayashi, H; Utsunomiya, A; Kabasawa, T; Ohe, R; Futakuchi, M; Otani, K

単著

Characterization of Luminal High-Osteolytic Breast Cancer Cell Lines，CANCER SCIENCE，114 237，2023年02月

Yuxuan Han, Jun Nakayama, Mitsuru Futakuchi, Emi Ito, Shinya Watanabe, Kentaro Semba

単著

Characterization of Luminal High-Osteolytic Breast Cancer Cell Lines，CANCER SCIENCE，114 237，2023年02月

Han, YX; Nakayama, J; Futakuchi, M; Ito, E; Watanabe, S; Semba, K

単著

意味性認知症の臨床病理学的多様性　早発性と晩発性、左側側頭葉萎縮と右側側頭葉萎縮、TDPタイプAとTDPタイプC病理の比較検討(Neuropathology Case Cluster: Neuropathology of focal cortical, behavioral, and psychiatric syndromes in neurodegenerative diseases　Clinicopathological diversity of semantic dementia: Comparisons of patients with early-onset versus late-onset, left-sided versus right-sided temporal atrophy, and TDP-type A versus type C pathology)，NEUROPATHOLOGY，43(1) 5-26，2023年02月

Kawakatsu Shinobu, Kobayashi Ryota, Morioka Daichi, Hayashi Hiroshi, Utsunomiya Aya, Kabasawa Takanobu, Ohe Rintaro, Futakuchi Mitsuru, Otani Koichi

単著

幽門側胃切除後局所進行切除不能膵癌に対し重粒子線併用化学療法後根治切除を得た1例，癌と化学療法，50 1959-1961，2023年

二口 充, 元井 冬彦

単著

後期高齢者膠芽腫における長期生存例についての検討，日本脳腫瘍病理学会，Brain Tumor Pathology. Supplement，41(Suppl.) 134，2024年05月

中村和貴, 水戸部祐太, 鈴木一司, 二口充, 金村米博, 園田順彦

Extraventricular neurocytomaの一手術例，日本脳腫瘍病理学会，Brain Tumor Pathology. Supplement，41(Suppl.) 151，2024年05月

石毛良実, 水戸部祐太, 中村和貴, 鈴木一司, 二口充, 園田順彦

tumor budding領域におけるマクロファージによる大腸癌細胞の表現型の変化，(一社)日本外科学会，日本外科学会定期学術集会(Web)，124th SF-5，2024年04月

川村一郎, 大江倫太郎, 河野通久, 岡崎慎史, 武井沙樹, 岸美菜子, 武者宏昭, 二口充, 元井冬彦

レジデントメモリーT細胞は炎症性白斑の表現型に寄与する(Resident memory T cell contributes to the phenotype of inflammatory vitiligo)，エルゼビア・ジャパン(株)，Journal of Dermatological Science，113(2) 74-76，2024年02月

Okamura Ken, Kabasawa Takanobu, Saito Toru, Arai Yosuke, Futakuchi Mitsuru, Suzuki Tamio

骨微小環境モデルを用いた腎癌の骨破壊メカニズムの解明(The mechanism of bone destruction in renal cancer using a bone microenvironment model)，日本病理学会会誌，113(1) 292，2024年02月

北岡 匠, 高原 大一郎, 大江 倫太郎, 樺澤 崇允, 二口 充

肺腺癌リンパ節転移巣ではマクロファージ由来のIL-6が癌細胞の増殖を促進する(IL-6 derived from Mφ may promote proliferation of lung adenocarcinoma cells in lymph node metastasis)，日本病理学会会誌，113(1) 313，2024年02月

樺澤 崇允, 大江 倫太郎, 鈴木 一司, 内山 尚哉, 北岡 匠, 二口 充

大腸癌浸潤先進部のMyxoidな線維性間質における腫瘍間質相互作用，(一社)日本病理学会，日本病理学会会誌，113(1) 473，2024年02月

菅原 健登, 大江 倫太郎, 樺澤 崇允, 北岡 匠, 二口 充

大腸がん肝転移巣を拡大させるマクロファージの同定と腫瘍細胞増殖シグナル解析(Identification of macrophages that expand liver metastases of colorectal cancer)，日本病理学会会誌，113(1) 311，2024年02月

大江 倫太郎, 内山 尚哉, 北岡 匠, 鈴木 一司, 樺澤 崇允, 二口 充

口腔扁平上皮癌の骨浸潤に関与する腫瘍間質相互作用(Tumor stromal interaction involved in bone invasion of oral squamous cell carcinoma)，日本病理学会会誌，113(1) 285，2024年02月

内山 尚哉, 笹原 庸由, 北岡 匠, 樺澤 崇允, 大江 倫太郎, 二口 充

Luminal乳がん骨転移におけるc-jun機能解析と治療戦略，日本がん転移学会学術集会・総会プログラム抄録集，33rd ，2024年

中山淳, 中山淳, 韓宇軒, 二口充, 仙波憲太郎

幽門側胃切除後局所進行切除不能膵癌に対し重粒子線併用化学療法後根治切除を得た1例，(株)癌と化学療法社，癌と化学療法，50(13) 1959-1961，2023年12月

渡邊 大史, 菅原 秀一郎, 高橋 良輔, 安次富 裕哉, 川城 壮平, 佐藤 啓, 根本 健二, 河野 通久, 二口 充, 元井 冬彦

腫瘍関連マクロファージの浸潤は肺腺癌のリンパ節における増殖に関与するが原発巣での増殖には関与しない(Involvement of TAMs on tumor growth in the lymph node microenvironment but not in primary site)，日本癌学会総会記事，82回 846，2023年09月

樺澤 崇允, 大江 倫太郎, 鈴木 一司, 北岡 匠, 二口 充

トリプルネガティブ乳癌におけるCD8陽性T細胞によるPD-L1陽性MΦの誘導の組織学的空間解析(Histological spatial analysis on the induction of PD-L1+macrophages by CD8+ T cells of triple-negative breast cancer)，日本癌学会総会記事，82回 1589，2023年09月

北岡 匠, 鈴木 一司, 樺澤 崇允, 大江 倫太郎, 二口 充

肺腺癌リンパ節転移巣における癌関連線維芽細胞の役割，(一社)日本病理学会，日本病理学会会誌，112(1) 329，2023年03月

樺澤 崇允, 鈴木 一司, 笹原 庸由, 福田 瑞貴, 内山 尚哉, 北岡 匠, 大江 倫太郎, 二口 充

脊髄神経膠腫の臨床像についての検討，日本脳腫瘍学会学術集会プログラム・抄録集，41st ，2023年

中村和貴, 松田憲一朗, 大江倫太郎, 二口充, 金村米博, 園田順彦

学術変革領域研究(学術研究支援基盤形成)，2023年04月 ～ 2024年03月，先端モデル動物支援プラットフォーム

基盤研究(C)，2022年04月 ～ 2025年03月，骨微小環境で腎がん細胞が増殖能を獲得するメカニズムの解析

基盤研究(C)，2022年04月 ～ 2025年03月，肺腺癌細胞が骨微小環境に適応する因子とこれを制御するmicroRNAの同定

骨微小環境で腎がん細胞が増殖能を獲得するメカニズムの解析，2022年04月 ～ 2025年03月，骨微小環境で腎がん細胞が増殖能を獲得するメカニズムの解析

腎がんは溶骨型骨転移を起こし、骨関連事象が発生すると重篤なADLの低下を招く。多発骨転移や手術による骨転移巣切除が不能な場合は予後不良となる。腎がんの骨転移巣をターゲットとした分子標的薬の開発が望まれる。我々は予備実験で、同一患者で発生した原発巣と骨転移巣の腫瘍組織をDNAシークエンスを用いて比較し、骨転移巣のみに高発現するCTNNB1 の変異を同定した。本研究は腎がん細胞が骨微小環境での増殖能を獲得する分子メカニズムについて解明を目指すものである。 骨微小環境で発現が上昇している遺伝子を検索・確認するために動物実験を行った。ヒト腎がん細胞株を6匹のヌードマウスの皮下と頭蓋骨直上に移植して皮下微小環境で腫瘍細胞が増殖する領域と骨微小環境で腫瘍細胞が増殖する領域を作成した。腫瘍は6匹中5匹で皮下に生着し、6匹全てで頭部に生着した。皮下微小環境と比較して骨微小環境では腫瘍サイズが大きい傾向にあった。ヘマトキシリンエオジン染色では頭部の腫瘍では頭蓋骨への骨浸潤、骨破壊が確認された。骨浸潤がみられる領域では、cathepsin-K陽性の破骨細胞が確認された。それぞれの領域で新鮮凍結検体からRNAを抽出し、RNAシークエンスで骨微小環境のモデルで高発現する遺伝子の検索を行った。皮下と骨の腫瘍で発現に差がある候補遺伝子を絞り込んだ。
絞り込んだ遺伝子発現について、PCR法で発現の確認を行い、動物実験によって経時的な発現量の変化を追加調査していく。

日本学術振興会

肺腺癌細胞が骨微小環境に適応する因子とこれを制御するmicroRNAの同定，2022年04月 ～ 2025年03月，肺腺癌細胞が骨微小環境に適応する因子とこれを制御するmicroRNAの同定

肺癌は進行例に骨転移を認める例も多く、がん関連死亡の最も重要な病態のひとつである。肺癌の最も主要な組織型である腺がんのうち、充実性腺がんでは低分化型に分類され、高率に溶骨性の骨転移巣を形成することが知られている。我々は、これまでに溶骨性変化を示す乳がんの骨転移巣において、RANKL-RANKシグナルを介して誘導された破骨細胞により骨が破壊されることを明らかにした(Futakuchi M, Cancer Sci, 2009)。さらに造骨性変化を示す前立腺がんの骨転移巣においても、RANKL-RANKシグナルで破骨細胞が活性化される分子メカニズム
を明らかにした(Lynch C and Futakuchi M, Cancer cell, 2005)。 これらの結果からRANKL-RANKシグナルは、がんの種類に関わらず破骨細胞の活性化に重要な役割を示すことが示唆された。原発巣において肺腺癌細胞がRANKLを既に発現しているなら、骨転移巣での肺腺癌細胞の増殖を予測できるが、臨床的に予測するのは困難である。従って我々は、充実性腺癌の成分を含む肺腺癌症例において骨転移巣が形成されるには、骨微小環境に到達した肺腺癌細胞がRANKLを発現する形質を獲得すること、および骨微小環境に適応して増殖した結果、骨転移巣が形成されると考え、骨転移巣で増殖する肺腺癌細胞はRANKLを発現する形質を獲得し骨微小環境に適応し増殖していること、その形質獲得にはエピジェネティックな変化が関与すると仮説を立てた。本研究では、1) 骨微小環境におけるmicroRNAによるRANKLの発現制御、2) 骨微小環境において肺腺癌細胞が獲得したRANKL以外の因子の同定および、3) 同定された因子およびmicroRNAの骨転移形成における機能解析を動物実験で検証する。

日本学術振興会

乳がん骨転移の潜在期において骨微小環境でがん細胞が生存するメカニズムの解析，2020年04月 ～ 2023年03月，乳がん骨転移の潜在期において骨微小環境でがん細胞が生存するメカニズムの解析

本研究の目的は、潜在期の骨微小環境において、乳がん細胞が生存できるメカニズムを明らかにすることである。我々は、骨および皮下微小環境におけるがん細胞の増殖を解析できる動物モデルを独自に開発した。本研究では、骨微小環境に潜むがん細胞がどのように顕在化するか、そのメカニズムを明らかにすることが可能となり、また顕在化する前に骨微小環境に潜むがん細胞（微小骨転移）を標的とした治療法が確立でき、原発巣治療後の骨転移巣の形成を防ぐ治療法を創造することができる。
潜在期の骨微小環境においてがん細胞の生存に関与する因子は、骨微小環境由来の潜在期のサンプルでのみ発現すると考えられる。前年度の動物実験で得られたサンプルを用いて東レmicroarrayにより遺伝子発現を検索した。その結果、微小環境において、潜在期のがん細胞の生存に関与する遺伝子群として同定できた。
次に我々は微小環境におけるがん幹細胞を単離する方法を用いて、がん細胞に発現を示す遺伝子を検索することで、候補遺伝子を絞り込んだ。動物実験でそれぞれの微小環境から組織片を作成する。これらの組織片をコラゲナーゼ処理してsingle cellを作成し、培養プレート上に30分培養した後非接着細胞を回収した。3D culture (96 well) で72時間培養しspheroidを形成したがん細胞をがん幹細胞として回収した（潜／骨／3D, 顕／骨／3D）。同様に通常の方法で96well plateで72時間培養したがん細胞を対照として回収する（潜／骨／2D, 顕／骨／2D）。それぞれの細胞からRNAを抽出し、東レmicroarrayにより遺伝子発現を検索した。

日本学術振興会

2022年度，病理学総論

2022年度，病理学総論

2022年度，臨床実習

2022年度，臓器疾患学

2022年度，看護病理学

2021年度，看護病理学